A pulpotomia busca amputar a polpa coronária inflamada para preservar a vitalidade do tecido radicular, mediada pela aplicação de agentes terapêuticos. Contudo, os materiais tradicionais apresentam limitações como toxicidade, descoloração dentinária, falhas na manutenção da vitalidade e alto custo. Para avaliar a manutenção da vitalidade e a indução da cicatrização pulpar, o efeito da manteiga das sementes de Platonia insignis Mart. (MB) foi testado pura ou associada a outros agentes in vivo (34 ratos Wistar, primeiros molares superiores) divididos em: G1 (TheraCal PT®), G2 (TheraCal PT® + MB), G3 (Óxido de Zinco e Eugenol - OZE) e G4 (Óxido de Zinco + MB). Aos 30 dias, a avaliação radiográfica indicou maiores taxas de sucesso nos grupos com MB: G2 (91,7%) e G4 (87,5%), seguidos por G1 (79,2%) e G3 (66,7%). Histologicamente, às 48 horas, G1, G2 e G4 apresentaram infiltrado inflamatório leve em 75% das amostras, enquanto G3 teve inflamação moderada em 62,5%. Aos 30 dias, G1, G2 e G4 mantiveram inflamação leve em 50% dos casos, com G2 e G4 registrando as menores médias de inflamação tecidual (postos médios de 10,38 e 12,75). Na organização tecidual, G1, G2 e G4 foram equivalentes. Quanto à ponte de dentina, G1 e G2 promoveram mineralização em 62,5% das amostras e G4 em 37,5%, enquanto G3 foi incapaz de induzi-la em 100% dos casos. No estudo in silico de atracamento molecular (molecular docking), avaliou-se a afinidade dos compostos da MB com citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α). Para a IL-1β, o T9C apresentou a menor energia livre de ligação (Δ𝐺 de -10,98 kcal/mol). Na IL-6, a 𝛾- mangostina demonstrou alta afinidade (Δ𝐺 de -7,128 kcal/mol), superando os ligantes de referência. Para o TNF-α, os compostos 𝛼-mangostina, 𝛾-mangostina e garcinielliptona FC exibiram energias de ligação favoráveis (Δ𝐺 entre -8,40 e -8,53 kcal/mol), superiores à dexametasona controle. Na avaliação integrada, a incorporação da MB ao TheraCal PT® (G2) demonstrou o perfil biológico mais favorável, reunindo menores índices inflamatórios, superioridade na organização tecidual e elevada neoformação de ponte de dentina. O cimento OZE exibiu o pior desempenho geral, associado a inflamação persistente, necrose, lesões periapicais e incapacidade cicatricial. A substituição do eugenol pela MB (G4) modulou a resposta tecidual ao reduzir a inflamação na interface e as lesões periapicais, embora a formação de ponte dentinária tenha permanecido histologicamente limitada. A associação dos achados in vivo e in silico sustenta que a MB atua por imunomodulação seletiva e regenerativa. O composto T9C atenua a fase aguda da inflamação ao inibir a IL-1β, reduzindo o recrutamento leucocitário. Simultaneamente, a alta afinidade da 𝛼-mangostina e da garcinielliptona FC pela IL-6 alivia o estresse metabólico sobre fibroblastos e odontoblastos, bloqueando a transição para a cronicidade e preservando a arquitetura tecidual. Por fim, o menor acoplamento ao TNF-α preserva a sinalização basal indispensável e contribui para a diferenciação de células mesenquimais em odontoblastos para promover a cicatrização pulpar.

A mucosite intestinal é um distúrbio frequente do tratamento do câncer com o quimioterápico 5-fluorouracil (5-FU), caracterizada por inflamação, ulceração e comprometimento da integridade da mucosa intestinal. Até o momento, não existem terapias eficazes capazes de prevenir ou atenuar plenamente esse agravo. Nesse contexto, produtos naturais vêm sendo investigados como alternativas terapêuticas adjuvantes, em virtude de suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Dentre estes, destaca-se Passiflora cincinnata Mast., espécie nativa do Brasil, conhecida como maracujá-do-mato, cujo extrato apresenta atividades farmacológicas relevantes.O presente estudo teve como objetivo avaliar o efeito protetor do extrato etanólico bruto de galhos de P. cincinnata (EEB-Pc) na mucosite intestinal induzida por 5-FU em camundongos Swiss fêmeas (30–50 g). Os animais foram distribuídos nos grupos Sham, 5-FU e EEB-Pc (10, 25, 50, 100 e 200 mg/kg). Foram avaliados parâmetros clínicos, hematológicos, histopatológicos, morfométricos e bioquímicos, incluindo perda ponderal, grau de diarreia, taxa de sobrevivência, análise ponderal dos órgãos, comprimento intestinal, leucograma, análises histológicas e morfométricas, e marcadores de estresse oxidativo e inflamação (GSH, MDA, nitrito, SOD, LDH e MPO).Os dados foram analisados por análise de variância (ANOVA), seguida dos testes pós-hoc de Tukey ou de Dunnett, conforme o objetivo da análise, considerando-se significativos valores de p < 0,05.O tratamento com 5-FU promoveu perda ponderal (Sham: 31,80 ± 0,18 g; 5-FU: 34,39 ± 1,25 g), aumento do escore de diarreia, redução da taxa de sobrevivência e diminuição do comprimento intestinal (149,43 ± 0,57 vs 142,50 ± 0,64 cm), além de alterações na análise ponderal dos órgãos e leucopenia significativa (173,3 ± 18,17 mm³). Observou-se ainda severas alterações histopatológicas, com encurtamento das vilosidades (1288 ± 18,12 vs 65,20 ± 8,60 μm), redução da profundidade das criptas (855,0 ± 34,98 vs 280,6 ± 10,42 μm) e diminuição da relação vilo/cripta (1,56 ± 0,085 vs 0,22 ± 0,026).Em nível bioquímico, o 5-FU promoveu aumento dos níveis de MDA (8,91 ± 0,87 µg/mL) e de nitrito (165,3 ± 15,07 µg/mL), associado à redução da SOD (721,3 ± 47,58 µg/mL) e da GSH (7,2 ± 1,17 µg/mL), além de elevação da MPO (4,00 ± 0,60 µg/mL) e da LDH (105,5 ± 9,15 µg/mL).Em contrapartida, o EEB-Pc (50 e 100 mg/kg) atenuou significativamente as alterações induzidas pelo 5-FU, com preservação da arquitetura intestinal e aumento da altura das vilosidades (50 mg/kg: 884,8 ± 17,34 μm; 100 mg/kg: 862,8 ± 25,65 μm). Observou-se redução dos níveis de MDA (3,88 ± 0,29 e 3,92 ± 0,65 µg/mL) e de nitrito (67,05 ± 8,29 µg/mL), associada ao aumento da SOD (1755 ± 199,3 µg/mL) e da GSH (32,64 ± 4,74 µg/mL), além de diminuição da MPO (0,60 ± 0,16 µg/mL) e da LDH (59,43 ± 1,36 e 58,14 ± 0,45 µg/mL), bem como melhora do perfil hematológico, com atenuação da leucopenia (641,7 ± 82,76 e 953,8 ± 74,13 mm³). As demais doses apresentaram efeitos moduladores. Conclui-se que o EEB-Pc apresenta efeito protetor frente à mucosite intestinal induzida por 5-FU, atuando por meio da modulação do estresse oxidativo e da resposta inflamatória, configurando-se como uma promissora alternativa terapêutica adjuvante.

O câncer colorretal (CCR) apresenta alta propensão a metástases, especialmente no fígado, o que reduz drasticamente a sobrevida dos pacientes. Apesar dos avanços terapêuticos, ganhos como maior sobrevida e menor toxicidade permanecem limitados, reforçando a necessidade de estratégias farmacológicas mais eficazes no tratamento do CCR metastático no fígado. A fração proteolítica P1G10, obtida por cromatografia do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, apresenta efeito antimetastático em melanoma murino B16F10, além de reduzir adesão, migração e invasão em diferentes linhagens tumorais. Este trabalho avaliou o efeito antimetastático da P1G10 na metástase hepática por CCR. Inicialmente, pelo teste de MTT, a fração reduziu a viabilidade de células de carcinoma colorretal murino CT26.WT, apresentando CC₅₀ (concentração citotóxica para 50% da população celular) de 21,1 μg/mL após 72 h. A migração celular, avaliada pelo scratch assay, foi significativamente reduzida pela P1G10 na concentração de 2,5 µg/mL. De maneira semelhante, a clonogenicidade de CT26.WT foi reduzida pelo pré-tratamento com P1G10 nas concentrações de 1,5 e 2,5 µg/mL por 24, 48 e 72 h. O tratamento com a fração reduziu significativamente a viabilidade em cultura 3D de células CT26.WT, avaliada pela metabolização da resazurina, na concentração de 62,5 µg/mL. Em modelo murino de metástase hepática, a administração subcutânea de P1G10 nas doses de 3 e 5 mg/kg reduziu significativamente o escore metastático e promoveu sobrevida de 50% e 100%, respectivamente, nos animais tratados ao passo que a sobrevida para o grupo controle foi de 33%. Além disso, nessas mesmas doses, P1G10 aumentou a massa corporal total dos animais, sem alterar significativamente a massa do pulmão, rins e coração. Quanto à circunferência abdominal, o tratamento com a fração na dose de 5 mg/Kg preveniu o acúmulo de líquido ascítico. Por sua vez, a atividade de metaloproteses no tecido hepático dos animais tratados, determinada por zimografia, não apresentou diferença estatística em relação aos animais não tratados. Em conjunto, esses achados mostram o efeito antimetastático da P1G10 em modelo murino de metástase hepática, em parte mediado pela redução da migração e da clonogenicidade celular. Além disso, a fração promove aumento da sobrevida animal e apresenta segurança toxicológica nos parâmetros analisados.

O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica associada a alterações glicêmicas, lipídicas, estresse oxidativo e disfunção endotelial. Nesse contexto, compostos naturais com propriedades antioxidantes têm sido investigados como estratégias complementares no manejo dessas alterações. A isoquercetina, flavonoide glicosilado derivado da quercetina, apresenta atividades biológicas relevantes, porém sua aplicação pode ser limitada pela baixa biodisponibilidade. A complexação com γ-ciclodextrina surge como estratégia para melhorar esse parâmetro. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos metabólicos e vasculares da isoquercetina complexada à γ-ciclodextrina em modelo experimental de diabetes mellitus tipo 2. Para isso, o estudo foi conduzido com 50 ratos Wistar (Rattus norvegicus) machos, distribuídos nos grupos: CN (controle normal), CD (controle diabético), ISO 20 (diabéticos tratados com isoquercetina-γ-ciclodextrina, v.o., 20 mg/kg) e MET (diabéticos tratados com metformina, v.o., 150 mg/kg), tratados por 28 dias. Os animais diabéticos foram induzidos por dieta hiperlipídica (HFD, 35 dias), seguida da administração de estreptozotocina (STZ, 30 mg/kg). Após 72 h da STZ, a indução do diabetes foi confirmada por meio da glicemia capilar de jejum (≥ 250 mg/dL). Ao final do protocolo experimental, após a eutanásia, avaliaram-se o perfil glicêmico e lipídico, marcadores de função hepática e renal, a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em tecido, além da reatividade vascular ex vivo em anéis de artéria aorta. No grupo ISO 20, analisou-se adicionalmente o efeito dos inibidores farmacológicos L-NAME, 1400W, indometacina e apocinina. De forma complementar, foram realizadas análises de ancoragem molecular da quercetina com as enzimas eNOS e NOX2, utilizando o software AutoDock Vina para avaliação das interações proteína-ligante. Os resultados demonstraram que os tratamentos promoveram redução significativa da glicemia de jejum, sem efeito sobre a hemoglobina glicada, redução significativa dos triglicerídeos, sem alterações no colesterol total, além da redução significativa nas concentrações de ureia e TGO, aumento nas concentrações de albumina, sem efeito sobre TGP. No perfil antioxidante, CD apresentou aumento significativo da atividade da CAT e redução da atividade da SOD em comparação ao CN, nos grupos tratados não foram observadas diferenças significativas na atividade das enzimas em relação ao CD. No sistema vascular, observou-se redução significativa da curva concentração-resposta a Acetilcolina (ACh) em anéis de aorta dos animais diabéticos tratados com isoquercetina-γ-ciclodextrina em comparação aos não tratados. A análise farmacológica com os inibidores no grupo ISO 20 indicou participação da via do óxido nítrico e do estresse oxidativo na resposta vascular, em concordância com as análises de ancoragem molecular, que indicaram interação e possível modulação da quercetina com eNOS e NOX2, apresentando energias de ligação mais favoráveis e interação em sítios alostéricos em comparação aos inibidores. Em conjunto, os dados indicam que a isoquercetina-γ-ciclodextrina apresenta potencial como estratégia promissora para atenuar alterações metabólicas e vasculares associadas ao diabetes mellitus tipo 2.

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica caracterizada pela elevação persistente e sustentada dos níveis de pressão arterial importante problema de saúde pública, em razão de sua alta prevalência na população. Os tratamentos disponíveis para a hipertensão arterial sistêmica têm como principal objetivo promover o controle dos níveis pressóricos e reduzir o risco de complicações cardiovasculares. O γ-terpineno é um monoterpeno presente em óleos essenciais com potencial atividade cardiovascular. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar os efeitos do γ-terpineno sobre parâmetros hemodinâmicos, hematológicos, oxidativos e de hemostasia primária em ratos machos espontaneamente hipertensos (SHR). Todos os protocolos foram aprovados pelo CEUA/UFPI nº 854/2025. Os animais foram tratados por via oral (v.o.) durante 15 dias com veículo (água destilada e tween) ou γ-terpineno nas doses de 50 e 100 mg/kg. A pressão arterial sistólica e a frequência cardíaca foram avaliadas por pletismografia de cauda. O tratamento com γ-terpineno na dose
de 50mg/kg promoveu redução significativa da PAS (ΔPAS até −13,4 ± 2,3 mmHg) e da FC (ΔFC até −34,6 ± 1,6 bpm) e a dose de 100 mg/kg reduziu a pressão arterial sistólica (ΔPAS até −21,9 ± 3,6 mmHg) e reduziu significativamente a FC (ΔFC até −41,1 ± 2,6 bpm). A agregação plaquetária foi induzida por um mediador pró-agregante plaquetário, ADP (20µM), com investigação do envolvimento das vias Ca²⁺/calmodulina, por meio do calmidazolium, e via do óxido nítrico, com o nitroprussiato de sódio (NPS). O γ-terpineno reduziu significativamente a agregação plaquetária induzida por ADP (44,8 ± 1,7%), nas doses de 50 e 100 mg/kg (5,0 ± 0,4% e 6,3 ± 0,3%, respectivamente), em comparação ao
grupo controle. O calmidazolium reduziu a agregação plaquetária para 11,5 ± 0,9% vs ADP, porém a associação com γ-terpineno não alterou significativamente a agregação plaquetária (8,3 ± 0,6% para 50mg/kg e 16,0 ± 0,4% para 100mg/kg), indicando que o efeito do γ-terpineno ocorre independentemente da via Ca²⁺/calmodulina. O NPS também reduziu a agregação plaquetária (26,5 ± 1,5%) em relação ao ADP e sua associação com γ-terpineno potencializou o efeito antiagregante, especialmente na dose de 50 mg/kg (3,0 ± 1,0%), sugerindo a participação da via do óxido nítrico. Foram realizadas análises hematológicas e dos marcadores oxidativos nitrito e glutationa reduzida (GSH). Além da redução significativa dos neutrófilos absolutos não foram observadas outras alterações hematológicas significativas. O γ-terpineno reduziu os níveis de nitrito no coração apenas na dose de 100
mg/kg (5,4 ± 0,8) em comparação ao grupo veículo (8,9 ± 1,0) e à dose de 50 mg/kg (8,2 ± 0,2), ao mesmo tempo em que aumentou os níveis de GSH cardíaco nessa mesma dose (137,5 ± 5,0) em comparação ao grupo veículo (55,2 ± 4,5). No fígado, por sua vez, a redução dos níveis de nitrito foi observada na dose de 50 mg/kg (9,1 ± 0,3) em comparação ao veículo (16,1 ± 1,0), apresentando também valores inferiores aos da dose de 100 mg/kg (13,9 ± 1,1). Conclui-se que o γ-terpineno apresenta efeitos anti-hipertensivo, antiagregante plaquetário mediado predominantemente pela via do óxido nítrico e antioxidante, com perfil de segurança sistêmica nas doses estudadas.

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é um subtipo agressivo, caracterizado pela ausência de receptores de estrogênio, progesterona e epidérmicos humanos tipo 2 (HER-2), com elevada heterogeneidade molecular, de recorrência precoce e elevada agressividade e opções terapêuticas limitadas. Diante dos desafios da quimioterapia convencional, toxicidade e resistência, os compostos naturais surgem como opções promissoras para a geração de agentes antineoplásicos. Nesse contexto, Casearia sylvestris Sw. (Salicaceae), uma planta presente na lista do RENISUS, nativa da América do Sul e amplamente utilizada na medicina tradicional brasileira, apresenta relevante potencial farmacológico, atribuído principalmente aos diterpenos clerodânicos, seus principais compostos bioativos. Assim, esse estudo investigou a ação citotóxica da Casearina J (Cas J) em tumores de diferentes origens teciduais, detalhando essa atividade na linhagem de carcinoma de mama 4-T1. Para tanto, Cas J foi isolada das folhas de C. sylvestris por extração hidroalcoólica, fracionamento com acetato de etila e cromatografia, sendo identificada por UPLC-UV, ESI-MS e RMN. Ensaios de citotoxicidade foram realizados após 72 h de incubação com Cas J (0.34 - 44.47 µM) em 16 linhagens celulares tumorais e saudáveis (murinas e humanas) pelo ensaio de Alamar Blue™, para determinação da CI50 e do índice de seletividade (IS). Em seguida, sob tratamento com Cas J, células de 4-T1 foram avaliadas quanto à viabilidade pelo método de exclusão de azul de tripan, migração in vitro pelo ensaio de migração (scratch assay), ensaio de formação de colônias, o mecanismo de morte e alterações morfológicas por microscopia de luz e de fluorescência, citotoxicidade e clastogenicidade pelo ensaio do micronúcleo com bloqueio de citocinese, quanto à investigação do envolvimento do estresse oxidativo no mecanismo de ação da Cas J por quantificação dos níveis de espécies reativas de oxigênio intracelular e da modulação antioxidante com N-acetilcisteína (NAC). O composto Cas J demonstrou atividade citotóxica em diferentes tipos histológicos de tumores e células saudáveis testadas com IS superiores a 2 para as linhagens tumorais de sarcoma 180 (2,45 - 11,90), TNBC murino 4-T1 (2,97 - 8,96) e adenocarcinoma de mama humano MCF-7 (3,21 - 9,68) em relação às linhagens normais LUCS-02, HaCaT, C2C12 e MCF-10A. Células 4-T1 tratadas com Cas J mostraram alterações morfológicas dependentes da concentração, com retração citoplasmática, rarefação celular, hipercromasia e núcleos picnóticos desde 0,09 µM até fragmentação nuclear e indicação da formação de corpos apoptóticos em 1,78 µM, cujos dados foram confirmados pela dupla coloração com laranja de acridina e iodeto de propídio, com diminuição da população de células viáveis e aumento de células apoptóticas (p < 0,05). Nessa mesma linha de raciocínio, Cas J reduziu os índices de proliferação celular em testes de ensaio do micronúcleo por bloqueio da citocinese e aumentou a apotose, embora apenas aumento de brotos tenha sido observado (0,90 µM). O aumento na geração de ROS se revelou sugnificante apenas na maior concentração (44,47 µM) e o co-tratamento com NAC reduziu o número de células não viáveis (p < 0,05). Casearina J também inibiu a migração de células 4-T1 ao diminuir o tempo de fechamento da ferida (0,02; 0,09 e 0,18 µM) a partir de 12 h até às 48 h de tratamento, enquanto que a concentração de 0,90 µM reduziu a formação de colônias em torno de 85% (p < 0,05). Assim, o diterpeno tríciclico oxigenado Casearina J mostrou com maior seletividade contra células de câncer de mama MCF-7 e 4-T1, reduziu a viabilidade de células 4-T1, induziu morte celular sugestiva de apoptose, mesmo apresentando baixo potencial clastogênico in vitro e diminuiu a formação de colônias tumorais após 72h de tratamento e a migração celular em concentrações não citotóxicas até 100x menores que seu valor de CI50. A citotoxicidade em 4-T1 foi parcialmente atenuada por NAC, sugerindo o envolvimento de mecanismos oxidativos como mediadores secundários na morte celular. Assim, os diterpenos clerodânicos têm se destacado pela vasta literatura dedicada ao isolamento, à caracterização estrutural e à análise de suas bioatividades, posicionando-os como uma das classes de moléculas terapêuticas mais promissoras para o tratamento do câncer.

No contexto do tratamento oncológico, a sobrevida média de pacientes com glioblastomas é de apenas 15 meses após o diagnóstico e a taxa de sobrevivência após 5 anos é de 7,2%, com alto índice de resistência farmacológica. Considerando as vantagens do reposicionamento no desenvolvimento de fármacos, os anti-helmínticos abrangem classes de fármacos promissores e estudos pré-clínicos têm destacada seu potencial na terapia contra diferentes tipos de tumores, uma vez que eles possuem diversificados mecanismos de ação que podem interferir na progressão tumoral. Assim, avaliou-se a ação antiproliferativa, mutagênica, teratogênica e toxicológica aguda de anti-helmínticos em modelos alternativos in vitro e in vivo aos mamíferos. Para isso, os anti-helmínticos [Albendazol (ABZ), Mebendazol (MBZ), Piperazina (PPZ), Praziquantel (PZQ), Ivermectina (IVM) e Niclosamida (NIC)] foram investigados, inicialmente, quanto à citotoxicidade em concentração fixa (25 μg/mL) e diluições seriadas (0.19 – 25 μg/mL) por meio do ensaio MTT e determinação do índice seletividade (IS). Na sequência, propriedades anticâncer da NIC foram caracterizadas pelos ensaios do MTT (0.19 – 25 μg/mL; 24, 48 e 72 h), azul de tripan (0.05 – 1 μg/mL; 72 h), avaliação morfológica e por citometria de fluxo (0.01 – 1 μg/mL), migração celular (0.01 e 0.05 μg/mL; 0 – 60 h). Os anti-helmínticos foram avaliados quanto ao potencial citotóxico, genotóxico, mutagênico e influência no ciclo celular de células meristemáticas de Allium cepa (0.1 – 1000 μM; 72 h); toxicidade preliminar em Artemia salina (0.000001 – 1000 μM; 24 h) e a embriotoxicidade da NIC (0.1 – 1.8 mg/L) em peixe-zebra expostos por até 96 h. MBZ, ABZ, IVM e NIC apresentaram maior capacidade de inibição da proliferação celular. NIC exibiu CI50 iguais ou menores que 1 μg/mL para todas as linhagens, com interessante seletividade para células tumorigênicas, redução significativa da viabilidade celular no ensaio azul de tripan (p < 0.05), com padrão morfológico denotando retração nuclear, cromatina condensada e maior rarefação celular. As células de SNB-19 se apresentaram, predominantemente, na fase G1 quando tratadas com NIC 0.1 μg/mL (0.32 μM) e 1 μg/mL (3.2 μM), com diminuição das fases S e G2/M (p < 0.05). Essa parada em G1 foi seguida por redução da integridade de membrana (87.4 ± 3.1 e 74.9 ± 1.1 %) e aumento da despolarização mitocondrial (5.7 ± 1.4 e 8.5 ± 0.9 %) (p < 0.05), respectivamente. Somente após 60 e 72 h se observou redução da migração de células expostas a NIC 0.01 μg/mL (área aberta de 71.4 ± 17.6 e 46.6 ± 14.9 %) e 0.05 μg/mL (69.6 ± 11.3 e 62.5 4.8 %). Os anti-helmínticos inibiram significativamente o crescimento das raízes de A. cepa em 100 e 1000 μM (p < 0.05). NIC foi capaz de inibir o crescimento radicular mesmo em concentrações tão baixas quando 0.1 μM (79.6 ± 4.0 %) até 90.2 ± 3.1 % de inibição (1000 μM). Todos os fármacos reduziram o índice mitótico (M) na concentração de 1000 μM (p < 0.05) e NIC 0.1, 1 e 10 μM diminuíram o IM em 81.3, 92.5 e 85.9 %. As aberrações cromossômicas mostraram resultados significativos por aumento de micronúcleos (4.7 ± 1.4, 15.2 ± 4.7 e 9.4 ± 2.6) após exposição à IVM, MBZ e ABZ. Os
benzimidazóis induziram aumento na frequência de metáfases poliploides (MBZ 3.5 ± 0.6; ABZ: 5.5 ± 1.1). Ivermectina apresentou o menor valor de CL50 (0.0000648 μM) em náuplios de A. salina e NIC revelou um valor de CL50 de 0.05 (0.03 - 0.06) μg/mL no modelo de desenvolvimento embrionário de zebrafish, causou malformações letais (coagulação embrionária) e não letais (malformação ocular, otolítica, bucal e espinhal, pigmentação corporal fora do padrão embriológico normal, atrasos na eclosão, edema e deformação do saco vitelínico, edema pericárdico e da cabeça, coagulação sanguínea e tamanho larval reduzido). A NIC também reduziu a formação de colônias de forma concentração-dependente, principalmente nas concentrações de 0.1 μg/mL (59.1 ± 13.7 %) e 0.5 μg/mL (87.7 ± 5.8 %). Desse modo, os resultados fortalecem a ação promissora da NIC como agente anticâncer no contexto do glioblastoma humano ao mesmo tempo em que destacam a importância de ampliar os estudos toxicológicos pré-clínicos e clínicos para uma compreensão mais precisa de seu perfil de segurança.

Apesar dos avanços significativos no controle da hiperglicemia em pacientes diabéticos, as complicações crônicas associadas ainda representam uma das principais causas de morbimortalidade. Essas complicações estão intimamente associadas ao aumento do estresse oxidativo, bem como à ativação de vias metabólicas deletérias, em destaque a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs). Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo investigar o potencial antioxidante e antiglicante das formulações Hesperetina-7-O-glicosídeo e Diosmetina-7-O-glicosídeo complexadas com ciclodextrinas (HCD e DCD), em modelos experimentais in vitro e in sílico. A atividade antioxidante foi avaliada por métodos químicos (DPPH, CAOT e sequestro de NO) e por modelo celular em eritrócitos submetidos a estresse oxidativo induzido por AAPH ou por alta concentração de glicose. A atividade antiglicante foi investigada em modelos BSA-frutose, BSA-metilglioxal e arginina-metilglioxal. No ensaio de DPPH, ambas as formulações apresentaram atividade concentração-dependente, com inibição máxima de 30,71 ± 0,149% (HCD, 1600 µg/mL) e 26,61 ± 0,335% (DCD, 1600 µg/mL), semelhantes ao da quercetina, 26,37 ± 0,369%. No ensaio CAOT, a DCD demonstrou maior capacidade antioxidante de 102,8 ± 1,409 µg equivalentes de vitamina C/mL (concentração de 1600 µg/mL), enquanto a HCD atingiu 41,86 ± 0,5851 µg equivalentes de vitamina C/mL. No sequestro de NO, a DCD apresentou resposta concentração-dependente, alcançando 37,89 ± 0,202% de inibição, valor próximo ao Trolox (34,27 ± 0,309%). No modelo de estresse oxidativo induzido por AAPH (50 mM), HCD e a DCD (200 µg/mL) reduziram o percentual hemolítico para 16,63 ± 1,651% e 7,055 ± 0,811%, respectivamente. Já no modelo de estresse oxidativo induzido por alta concentração de glicose em eritrócitos, a DCD (200–800 µg/mL) e a HCD (400 µg/mL) reduziram significativamente os níveis de GSNP. Além disso, a HCD aumentou significativamente a atividade da catalase nas concentrações de 200 µg/mL (1,421 ± 0,102) e 800 µg/mL (1,591 ± 0,044). Nos modelos antiglicantes, a DCD apresentou efeito superior ao da HCD. No modelo BSA-frutose, a DCD atingiu 43,23 ± 1,989% de inibição da glicação, enquanto a HCD alcançou 27,21 ± 2,115%. Na frutosamina, a DCD apresentou inibição da glicação dependente de concentração (27,63 ± 0,201% a 47,99 ± 2,165%), enquanto a HCD manteve valores de inibição da glicação semelhantes, com perfil independente da concentração. Além disso, observou-se que ambas as formulações promoveram redução significativa dos níveis de proteínas carboniladas e preservação dos grupos tióis livres, de forma concentração-dependente. No modelo BSA-metilglioxal, novamente, a DCD apresentou inibição da glicação concentração-dependente (27,28 ± 0,807% a 45,20 ± 2,522%), ao passo que a HCD não exibiu esse mesmo padrão. No modelo arginina-metilglioxal, a DCD atingiu 44,03 ± 1,281% de inibição da glicação (400 µg/mL), enquanto a HCD apresentou maior efeito em 100 µg/mL (48,82 ± 1,717%). A análise in sílico, revelou elevada afinidade de ambos os flavonóides (-9,003 ± 0,091 kcal/mol para hesperetina-7-O-glicosídeo e -9,044 ± 0,059 kcal/mol para diosmetina-7-O-glicosídeo) pelo sítio ativo da proteína, sugerindo um papel relevante na proteção estrutural. Em conjunto, os achados indicam que as formulações HCD e DCD apresentam potencial farmacológico para atenuar alterações moleculares associadas à hiperglicemia crônica, especialmente aquelas relacionadas ao estresse oxidativo e à glicação não enzimática de proteínas.

A resistência antimicrobiana (RAM) representa um desafio e uma preocupação para a saúde pública. Alinhado aos objetivos da Organização Mundial de Saúde, o desenvolvimento de alternativas terapêuticas se faz urgente e necessário, e entre essas possibilidades, nanopartículas de prata (AgNPs) biossintetizadas com plantas medicinais, como a espécie Terminalia fagifolia, podem ser opções eficazes no combate à RAM. O objetivo deste estudo foi otimizar a síntese das AgNPs, a partir da variação da concentração dos derivados vegetais (EEt e FAq) e avaliar o efeito antimicrobiano e antibiofilme destas nanopartículas contra microrganismos de importância para saúde pública, bem como sua biocompatibilidade e efeito antioxidante. Três sistemas de nanopartículas de prata (S1-5 mg/mL, S2-500 μg/mL e S3-50 μg/mL) foram obtidos por síntese verde, para cada derivado vegetal, e monitorados quanto à sua formação e estabilidade por espectroscopia na região do UV-visível, tamanho hidrodinâmico, índice de polidispersão (IPD), potencial zeta e microscopia eletrônica de transmissão (MET). O potencial antimicrobiano das nanopartículas foi avaliado in vitro para a determinação da Concentração Inibitória, Bactericida e Fungicida Mínimas (CIM/CBM/CFM) contra isolados clínicos, evidenciando o efeito das AgNPs sobre os microrganismos por meio da análise da curva de morte, envolvimento do estresse oxidativo e alterações morfológicas por microscopia de força atômica. A inibição da formação de biofilmes foi analisada com concentrações correspondentes a 1/2, 1/4 e 1/8 da CIM. A atividade antioxidante foi realizada pelo ensaio de captura do radical ABTS e a biocompatibilidade através do ensaio de hemólise com eritrócitos humanos, citotoxicidade em células não tumorais, pelo ensaio do MTT; e pela ecotoxicidade aguda em náuplios de Artemia salina. A formação das nanopartículas foi confirmada pela presença da banda plasmônica na região de 320-410 nm. O sistema S1-5 mg/mL, mostrou-se o mais estável, com morfologias esféricas, tamanhos de 246±15 nm e 42±15 nm, IPD 0,50±0,04 e 0,53±0,39 e carga de -54,3± 2,5 e -31,5±8,5 para AgNP-EEt e AgNP-FAq, respectivamente. Todos os sistemas apresentaram atividade antibacteriana, destacando-se o S1-5 mg/mL que apresentou as menores CIMs com valores entre 0,84-6,75 μgAg/mL, tendo a CBM variado entre 1,68->27 μgAg/mL, sendo então escolhido para as demais investigações. Em relação à atividade antifúngica, todos os isolados testados se mostraram sensíveis aos sistemas de AgNPs S1-5 mg/mL, com maior potencial contra as espécies C. parapsilosis, C. krusei (Pichia kudriavzevii) e C. auris (Candidozyma auris), com CIM de 0,025, 0,025 e <0,05 μgAg/mL para ambas as soluções de AgNPs, respectivamente. A curva de morte revelou que a solução de AgNP-EEt inibiu o crescimento bacteriano já nas primeiras oito horas de tratamento e, adicionalmente, há um provável envolvimento do estresse oxidativo no efeito contra os isolados de estafilococos coagulase negativa (ECN)18, Acinetobacter baumannii e C. parapsilosis. Alterações expressivas na morfologia dos isolados bacterianos e fúngicos foram observadas, após o tratamento com AgNP-EEt e AgNP-FAq, respectivamente, sendo estas marcadas pelas mudanças no tamanho e na rugosidade das células microbianas, quando comparadas ao grupo controle. A solução de AgNP-EEt inibiu 60% da formação do biofilme das bactérias Gram positivas testadas. As AgNPs apresentaram potencial antioxidante, com inibição de até 90% do radical ABTS. Na investigação da biocompatibilidade, as AgNPs apresentaram 9% de hemólise apenas na máxima concentração testada (27 μgAg/mL) e em relação à citotoxicidade, as AgNPs apresentaram-se citotóxicas nas maiores concentrações testadas contra a linhagem de queratinócitos humanos, com IC50 igual a 3,59 μgAg/mL para AgNP-EEt e 2,37 μgAg/mL para AgNP-FAq. Na ecotoxicidade em náuplios de A. salina, as AgNPs reduziram a viabilidade dos organismos nas primeiras 24 horas de exposição. Os dados apresentados demonstram que as AgNPs biossintetizadas a partir de derivados de Terminalia fagifolia apresentam potencial antimicrobiano frente a patógenos de relevância clínica, aliado à atividade antioxidante e a um perfil de biocompatibilidade aceitável. Os achados indicam que a síntese verde constitui uma estratégia promissora para o desenvolvimento de nanossistemas bioativos com aplicação no enfrentamento da RAM, embora estudos adicionais de segurança e validação in vivo sejam necessários para avançar para contextos clínicos.

A gastropatia induzida por etanol é uma condição patológica aguda caracterizada por lesões hemorrágicas, inflamação e estresse oxidativo da mucosa gástrica, mimetizando as úlceras associadas ao consumo de álcool em humanos. Nesse contexto, espécies reativas de oxigênio (EROs) geradas pela NADPH-oxidase e o heme livre atuam de forma sinérgica, intensificando a peroxidação lipídica e favorecendo a ativação da ferroptose. Apesar do uso clínico dos inibidores da bomba de prótons, limitações terapêuticas persistem, estimulando a investigação de moduladores redox, como o difenilenoiodônio (DPI). Assim, este estudo objetivou investigar o papel modulador da via heme/NADPH-oxidase na gastropatia induzida por etanol. Camundongos Swiss machos foram submetidos à lesão gástrica induzida por etanol 50% (v.o.), sendo pré-tratados com DPI (10 µM, v.o.) e omeprazol (40 mg/kg, v.o.) e administrados concomitantemente com heme (30 µM, v.o.). O etanol induziu extensas lesões hemorrágicas, refletidas pelo aumento do índice de lesão gástrica (1,19 ± 0,17 mm²), acompanhado por desequilíbrio redox, caracterizado por depleção de glutationa reduzida (111,7 ± 4,88 μg/g), elevação da peroxidação lipídica (MDA: 392,1 ± 27,72 nmol/g) e redução da atividade da superóxido dismutase (13,75 ± 0,90 U/μg). A coadministração de heme agravou significativamente esses efeitos, aumentando o índice de lesão (1,58 ± 0,21 mm²), intensificando a peroxidação lipídica, aumentando os níveis de malonaldeído (MDA) (713 ± 88,42 nmol/g) e promovendo maior depleção antioxidante (GSH: 65,74 ± 12 μg/g). Em contraste, o pré-tratamento com DPI, isolado ou associado ao heme, exerceu efeito gastroprotetor significativo, reduzindo o índice de lesão (0,57 ± 0,05 mm² e 0,54 ± 0,08 mm², respectivamente), restaurando o equilíbrio redox (GSH: até 149,1 ± 7,72 μg/g; MDA: até 183,9 ± 15,47 nmol/g; SOD: 18,66 ± 1,40 U/μg) e preservando a integridade histológica da mucosa gástrica. A análise morfométrica demonstrou perda estrutural da mucosa nos grupos etanol e heme (até 922 ± 24 μm), enquanto o DPI preservou a espessura mucosa (1636 ± 49 μm), aproximando-se do grupo controle salina (1903 ± 97,2 μm). Adicionalmente, o etanol e o heme promoveram intensa depleção do muco gástrico, evidenciada pela redução de glicoproteínas neutras e mucinas ácidas e sulfatadas, conforme demonstrado pelas colorações de Ácido Periódico de Schiff (PAS) e Alcian Blue (pH 2,5 e 1,0). Esse efeito foi revertido pelo pré-tratamento com DPI, de forma semelhante ao omeprazol, indicando preservação da barreira mucosa. Portanto, os resultados demonstram que a via heme/NADPH-oxidase desempenha papel central na patogênese da gastropatia induzida por etanol, na qual o heme atua como amplificador do estresse oxidativo. A inibição da NADPH-oxidase pelo DPI promove gastroproteção significativa, atenuando de forma consistente as alterações macroscópicas, bioquímicas, histológicas e histoquímicas, destacando a modulação redox como uma estratégia terapêutica promissora no tratamento de úlceras gástricas associadas ao estresse oxidativo.

A Resistência antimicrobiana (RAM) revela-se como uma das mais importantes fatalidades do século XXI e ao comprometer o sucesso da terapêutica anti-infecciosa torna a nos reaproximar da era pré antibiótica. Diferentes espécies de Streptococcus spp. se destacam pela elevada morbidade e mortalidade, em todo mundo, ao expressarem uma diversidade de fatores de virulência e mecanismos de resistência antibiótica. Assim, buscando alternativas terapêuticas que possam subverter a RAM e/ou interferir na virulência destas bactérias, moléculas naturais, como o sesquiterpeno trans, trans-farnesol (tt-far), oferecem esta perspectiva. Neste trabalho, a toxicidade, ação antimicrobiana, modulatória da RAM e inibidora da produção de biofilme pelo tt-far foi investigada sobre diferentes espécies de Streptococcus spp. que representam significativo potencial patogênico humano e animal. Foram realizadas avaliações de toxicidade in silico (ADMET), in vitro em fibroblastos L929, eritrócitos ovinos e humanos, bem como in vivo e ex vivo, em modelo larval de Zophobas morio (análise de toxicidade do tt-far; dosagem de parâmetros bioquímicos (melanina, glutationa e nitrito), e concentração letal 50% (CL50%)). A ação antimicrobiana foi avaliada in vitro para a determinação da concentração inibitória mínima (CIM) e concentração bactericida mínima (CBM); ensaio de curva de morte; viabilidade de membrana com iodeto de propídio e a produção de radicais livres pelo tt-far. Inibição da produção de biofilme e a modulação da resistência antibiótica, por meio da acumulação da Rodamina 6G e inibição de bomba de efluxo e ancoragem molecular foram também avaliados. As análises de ADMET demonstraram perfil farmacocinético favorável, com baixa toxicidade e ausência de interações relevantes com enzimas metabolizadoras. O tt-far não exibiu citotoxicidade em f ibroblastos L929 (24–48h). No teste de citotoxicidade, em ágar sangue, sob concentrações de até 1024 µg/mL, não houve lise dos eritrócitos, contudo no teste de biocompatibilidade concentrações de 128 a 1024 µg/mL causaram lise >50%. Em Z. morio, doses ≤0,3 mg/mL de tt-far foram seguras, enquanto 300 mg/mL promoveram 50% de mortalidade. Houve aumento dose-dependente da melanização e modulação redox (glutationa e nitrito), sugerindo ativação de mecanismos imunológicos. O tt-far apresentou atividade bactericida (CBM) contra 100% das cepas, com CIM/CBM entre 4 a 128 µg/mL. Curvas de morte confirmaram o efeito bactericida para S. dysgalactiae subsp. equisimilis 87271 e S. dysgalactiae subsp. dysgalactiae VDS13. O sesquiterpeno causou dano significativo à membrana bacteriana e sua ação não dependeu da indução de estresse oxidativo. Observou-se inibição do biofilme, reduzindo até 55,8% da biomassa sob concentrações de 0,5 a 32 µg/mL. Concentrações de 1/4 e 1/8 da CIM do tt-far modularam os antibióticos tetraciclina, minociclina, eritromicina, clindamicina e cloranfenicol, restituindo a sensibilidade antibiótica, a pelo menos um fármaco, em 73,6 % (n=14) das cepas. A ancoragem indicou afinidade pelas proteínas 1YUB (metilase), 6PON (biofilme) e 3OP1 (bomba de efluxo) desenvolvendo energias de ligação de respectivamente, -5,9; -6,1 e -7,1 kcal.mol-1. O ensaio com rodamina 6G sugeriu modulação parcial de bombas de efluxo. Nesta pesquisa, pela primeira vez foram avaliadas a ação antimicrobiana, antibiofilme e moduladora do tt-far sobre S. dysgalactiae subsp. equisimilis; S. dysgalactiae subsp. dysgalactiae, S. equi subsp. equi e S. equi subsp. zooepidemicus, bem como é o pioneiro na investigação da toxicidade de tt-far em modelo de Z. morio. Os resultados obtidos indicam uma promissora ação antimicrobiana, antibiofilme e modulatória do tt-farnesol contra Streptococcus spp. multirresistentes.

A cistite intersticial (CI), também referida como síndrome da bexiga dolorosa (SBD),
é uma condição inflamatória crônica não infecciosa de etiologia multifatorial,
caracterizada por dor vesical, aumento da frequência urinária e impacto significativo
na qualidade de vida. Diante das limitações terapêuticas atuais, estratégias de
reposicionamento de fármacos, aliadas à triagem de alto rendimento, baseada em
similaridade estrutural (high-throughput screening), têm sido exploradas como
alternativas relevantes na identificação de novos candidatos. Este trabalho teve
como objetivo avaliar o potencial anti-inflamatório do Ispinesib em modelo in vivo de
cistite induzida por ciclofosfamida. A metodologia empregada compreendeu: (i)
seleção do Ispinesib por triagem com base em similaridade molecular a
antagonistas de receptores CRH; (ii) avaliação in silico de afinidade de ligação por
docking molecular com CRHR 1 , CRHR 2 e VEGFR 2 ; (iii) teste HET-CAM para análise
do potencial anti-angiogênico do fármaco em embriões de galinha; e (iv) ensaio in
vivo em modelo murino de cistite, com análise da contagem leucocitária, razão
neutrófilo-linfócito, peso vesical e avaliação histopatológica qualitativa. Como
resultados, o Ispinesib apresentou boa afinidade de ligação com os receptores
CRHR, com maior afinidade predita pelo CRHR 2 , seguida do CRHR 1 , e baixa
afinidade para o VEGFR 2 . No modelo HET-CAM, foi observada inibição da
angiogênese de forma dependente da concentração, com redução significativa da
área e ramificação vascular na concentração de 300 µM. No modelo murino, a
avaliação hematológica evidenciou redução progressiva da contagem total de
leucócitos e da NLR nas doses mais elevadas de Ispinesib (1,5 e 3 mg/Kg),
sugerindo que o Ispinesib exerce efeitos sistêmicos sobre a dinâmica celular mais
do que uma modulação direta da inflamação. A persistência de alterações
morfológicas vesicais compatíveis com edema e infiltrado leve reforça essa
interpretação, indicando que o composto não promoveu resolução tecidual
imediata, mas alterou o perfil de renovação e circulação de células inflamatórias.
Conclui-se que o Ispinesib apresenta perfil farmacológico compatível com atividade
antiproliferativa e antiangiogênica, sustentando seu potencial para investigação pré-
clínica em contextos de modulação celular e remodelamento vascular associados à
inflamação crônica.

Os distúrbios de motilidade intestinal, como constipação, síndrome do intestino irritável (SII) e íleo pós-operatório (POI), representam desafios clínicos significativos, com impacto na qualidade de vida e custos hospitalares. O íleo pós-operatório (POI) é uma complicação frequente após cirurgias abdominais, especialmente nas reseções colorretais, com incidência amplamente variável na literatura — relatos descrevem faixas que vão de aproximadamente 4% até >30% dependendo do tipo de cirurgia, da definição adotada e da população estudada; em séries específicas de cirurgia colorretal a incidência de POI prolongado costuma ser informada entre ~10% e 27%. O POI está associado a prolongamento significativo do tempo de internação hospitalar, maior morbidade e aumento substancial dos custos assistenciais (por exemplo, estudos mostram aumento médio de dias de internação e custos hospitalares em pacientes que desenvolvem ileus). Essa variabilidade epidemiológica decorre, em grande parte, da ausência de uma definição clínica universal e da heterogeneidade metodológica entre estudos, o que dificulta estimativas precisas. Este estudo avaliou os efeitos do (-)-borneol, um monoterpeno com propriedades anti-inflamatórias e antiespasmódicas, sobre a motilidade gastrointestinal em camundongos. Os resultados demonstraram que o (-)-borneol (100 mg/kg, v.o.) aumentou significativamente o trânsito intestinal em condições basais (*72,98 ± 3,910% vs. 39,67 ± 2,753% do veículo; *p < 0,05), com eficácia comparável ao óleo de rícino (*61,00 ± 1,919%). Em modelos de retardo induzido farmacologicamente, o (-)-borneol (100 mg/kg, v.o.)  reverteu os efeitos inibitórios da atropina (*65,87 ± 4,059% vs. 26,30 ± 3,279% com atropina + betanecol; *p < 0,05), verapamil (*52,43 ± 4,689% vs. 41,11 ± 1,914% com verapamil + CaCl₂; *p < 0,05) e ondansetrona (*47,94 ± 2,250% vs. 36,14 ± 4,075% com ondansetrona + serotonina; *p < 0,05), sugerindo ação pelo envolvimento de vias colinérgicas, de canais de cálcio e serotoninérgicas (5-HT₃). No modelo de POI, o (-)-borneol 100mg/kg normalizou o trânsito intestinal (*65,02 ± 4,59% vs. 28,75 ± 3,54% do veículo; *p < 0,05), reduziu os níveis da MPO (*0,44 ± 0,066 vs. *0,83 ± 0,12 do veículo; *p < 0,05)  , Nox (*2,31 ± 0,39 vs. *7,45 ± 0,18 do veículo; *p < 0,05)   e houve aumento de GSH (*19,13 ± 0,71 vs. *8,54 ± 0,82 do veículo; *p < 0,05)  comparado ao grupo veículo.. Conclui-se que o (-)-borneol exerce efeito procinético multimodal, destacando-se como candidato promissor para o desenvolvimento de fitoterápicos no tratamento de disfunções gastrointestinais. Estudos adicionais são necessários para elucidar seus mecanismos moleculares e validar sua eficácia em humanos. A análise de docking molecular indicou que o (-)-borneol apresenta afinidade por múltiplos alvos envolvidos na motilidade intestinal. Foram observadas interações estáveis com os receptores 5-HT3A e 5-HT4, sugerindo potencial modulação da via serotoninérgica; com o canal de cálcio Cav1.2, indicando possível influência na entrada de cálcio no músculo liso intestinal; e com o receptor muscarínico M3, compatível com efeito modulador da via colinérgica. Esses achados in silico reforçam a hipótese de um mecanismo de ação multimodal do (-)-borneol, envolvendo vias serotoninérgica, colinérgica e dependentes de cálcio.

A neuropatia periférica é o principal efeito colateral limitante da dose do paclitaxel (PACLI), afetando tanto a qualidade de vida quanto a sobrevida de pacientes com câncer. O tratamento da dor neuropática é limitado pela pouca eficácia dos medicamentos utilizados e pelos sérios efeitos adversos. O Acetato de nerila (AcN), derivado do nerol, ainda não possui perfil toxicológico (em modelos alternativos) e atividade antinociceptiva em modelos animal de dor crônica descritas na literatura. O objetivo desse estudo foi investigar as propriedades químicas, toxicológicas e antinociceptiva do AcN, bem como seus possíveis mecanismos de ação. Primeiramente, realizou-se a análise química (CG-EM e termogravimetria) do AcN obtido comercialmente. Os resultados confirmaram a natureza química do monoterpeno utilizado. Buscando otimizar a investigação do potencial farmacológico do monoterpeno, realizou-se a avaliação in sílico ADMET e ancoragem molecular utilizando as ferramentas computacionais admetSAR, ProTox-III e AutoDock Vina. O AcN apresentou valor preditivo positivo para absorção pela barreira hematoencefálica, trato gastro intestinal, permeabilidade por Caco-2, DL₅₀ de 5000 mg/kg e interações intermoleculares com os sítios ativos dos alvos-proteicos selecionados. A viabilidade das células de câncer humano MDA-MB-231 (5 × 10³ células/poço) frente ao AcN foi avaliada após incubação por 72 h em concentrações crescentes. Como resultado, o AcN não foi capaz de reduzir a viabilidade dessa linhagem celular (p < 0,05). A neuroproteção em células de glioblastoma humano U-87 foi investigada incubando PACLI:AcN (1:100)  por 72h. Pelos achados, observou-se o aumento da viabilidade de células expostas ao quimioterápico (p < 0,05). Como a neurotoxicidade do PACLI está relacionada com o estresse oxidativo, a atividade antioxidante do AcN foi avaliada em linhagens de cepas de S. cerevisiae proficiente e mutadas em enzimas antioxidantes. Como resultado, o teste mostrou atividade de prevenção, antioxidante e de reparo do AcN. Na avaliação do potencial irritante através do ensaio HET-CAM, o AcN foi classificado como irritante leve (score 3,0). No bioensaio com Artemia salina, a CL₅₀ obtida foi de 45,28 µg/mL (p < 0,05). No entanto, no teste de toxicidade aguda em larvas de Zophobas morio, não foi observado mortes nos grupos tratados com as doses do fármaco testado. No modelo alternativo de zebrafish adulto (Zfa), o AcN não apresentou toxicidade de 96h. Na avaliação antinociceptiva, com o modelo nociceptivo da formalina em Zfa, foi constatado ação antinociceptiva possivelmente modulada por canal TRPA1 (p < 0,05). No modelo de dor neuropática induzida por PACLI, camundongos fêmeas Swiss apresentaram aumento de limiar nociceptivo mecânico após tratamento com AcN de forma aguda e subaguda, com possível envolvimento de sistema colinérgico muscarínico (p < 0,05). A partir desses resultados é possível concluir que o AcN possui perfil toxicológico seguro e características farmacológicas que o enquadram como potencial fármaco para o tratamento de neuropatia induzida por PACLI.

 O Myrtenyl pelargonate foi obtido por biotransformação do álcool terpeno (-)-mirtenol, realizada por fungos filamentosos Cladosporium cladosporioides. Em estudo anterior o monoterpeno (-)-mirtenol, apresentou ação hipotensora, bradicárdica e vasorrelaxante em ratos hipertensos (Mendes Neto, 2020). Este estudo teve como objetivo investigar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do Myrtenyl pelargonate por meio de análises in silico, bem como avaliar seus efeitos vasorrelaxantes, antioxidantes e sobre parâmetros de coagulação em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Todos os protocolos foram aprovados pelo Comitê de Ética (CEUA nº 563/2019). A análise in silico foi realizada utilizando a plataforma ADMETlab para predição de propriedades biofarmacêuticas e toxicológicas, e o AutoDock (v1.5.7) para avaliação da interação do mirtenil com alvos moleculares. Os dados in sílico, apontaram uma alta absorção intestinal, ampla distribuição tecidual, metabolismo hepático estável e depuração moderada. A ancoragem molecular revelou afinidade de ligação do MP com resíduos presentes nos sítios ativos das proteínas- como o canal de cálcio tipo-L (CavL) e com a enzima NO-sitetase endotelial (eNOS). Nos ensaios de reatividade vascular in vitro, anéis de aorta torácica isolada de ratos SHR foram pré-contraídos com fenilefrina (10⁻⁵ M), seguidos da adição cumulativa do MP nas concentrações de (10⁻¹² a 3×10⁻⁴ mol/L). Observa-se que o MP, induziu vasorrelaxamento dependente da concentração tanto na presença (EC₅₀ = 8,02 × 10⁻⁸ M) quanto na ausência de endotélio (EC₅₀ = 7,23 × 10⁻⁸ M), sem diferença estatística (p > 0,05). Em anéis de aorta pré-contraídos com KCl (80 mmol/L), o MP promoveu vasorrelaxamento dependente da concentração (p<0,05), com EC₅₀ de (7,04 × 10⁻⁸ M). E reverteu a contração induzida por ativador de Cav-L (S)-(-)-Bay K 8644 (10^-5M), de forma concentração-dependente (p<0,05), com EC₅₀ de (8,07 × 10⁻⁸ M). Nos experimentos in vivo, o tratamento oral com MP na dose de (12,5 mg/kg por 7 dias) promoveu redução significativa dos níveis de malondialdeído (MDA) no tecido cardíaco, com efeito semelhante ao do Captopril (20 mg/kg), sem alterações nos níveis de glutationa reduzida (GSH). Também foi observada redução nos níveis de nitrito, possivelmente relacionada à interação inibitória com a eNOS, conforme previsto in silico. A avaliação glicêmica demonstrou ausência de alterações nos níveis de glicose durante o tratamento. A avaliação dos parâmetros de coagulação não revelou alterações significativas nos tempos de protrombina (TP), tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR). Conclui-se que o MP, apresenta perfil farmacológico promissor para o manejo da hipertensão, com efeito vasorrelaxante associado à inibição dos canais CavL, ação antioxidante relevante e não interferência na hemostasia secundária.

 As úlceras pépticas (UPS) representam o distúrbio gastrointestinal mais comum do mundo, caracterizadas por pequenas erosões ou lesões profundas geradas através do desequilíbrio entre fatores protetores e fatores agressores da mucosa gástrica. As UPS podem ser incapacitantes, e apresentam probabilidade significativa no desenvolvimento de complicações agudas e graves. Apesar da eficácia dos medicamentos convencionais, a taxa de recorrência decorrente da utilização desses medicamentos ainda é alta, chegando até 60-80%, além de muitos efeitos adversos associados, sobretudo, no uso em longo prazo. Turnera subulata Smith (Turneraceae) é uma planta utilizada popularmente para tratar diversas enfermidades, dentre elas, afecções do trato gastrointestinal. O objetivo desse estudo foi avaliar o perfil toxicológico do extrato etanólico das flores de T. subulataSm. (Ts-EtOH) em larvas Zophobas morio e seu efeito gastroprotetor em modelo de lesões gástricas induzidas por ibuprofeno em ratos. Os protocolos envolvendo o uso de animais foram aprovados pelo CEUA/UFPI (parecer n° 812/2024). Os resultados obtidos na avaliação da toxicidade aguda e efeito gastroprotetor foram expressos em média ± erro padrão da média (E.P.M), considerando como significância o valor de p<0,05. A análise fitoquímica do Ts-EtOH mostrou a presença de açúcares redutores, fenóis, taninos, alcalóides, saponinas e flavonóides. O Ts-EtOH demonstrou baixa toxicidade aguda em larvas Z.morio, com taxa de sobrevida de 100% e DL₅₀<3000mg/kg. O pré-tratamento comTs-EtOH reduziu significativamente os índices de lesões gástricas induzidas por ibuprofeno em todas as doses testadas (12,5, 25, 50 e 100mg/kg, v.o.), com percentuais de redução do índice de lesão ulcerativa de 46,63, 47,97, 90,13 e 70,49%, respectivamente, quando comparados com o índice obtido pelo grupo pré-tratado com o veículo. A dose de 50mg/kg, menor dose com melhor resposta de efeito gastroprotetor, foi capaz de reduzir significativamente os danos histopatológicos como perda de células epiteliais e infiltração de células inflamatórias. Além disso, o pré-tratamento com Ts-EtOH foi capaz de aumentar significativamente os níveis de mucinas gástricas (250,56%) e reduzir o estresse oxidativo e o processo inflamatório, através da redução significativa dos níveis de MDA (31,77%) e atividade de MPO (63,89%), e aumento significativo dos níveis NP-SH (357,87%) no tecido gástrico dos animais. Em conclusão, o Ts-EtOH demonstrou baixa toxicidade em larvas Z. morio e efeito gastroprotetor contra lesões gástricas por ibuprofeno. De forma inédita, este estudo explorou pela primeira vez o uso etnofarmacológico das flores de T. subulata no tratamento de afecções do trato gastrointestinal, assegurando o seu uso pela medicina popular, apesar da necessidade de estudos futuros a fim de elucidar a segurança e os mecanismos de ação gastroprotetora do Ts-EtOH, o extrato representa uma nova estratégia atraente para a prevenção de lesões gástricas induzidas por AINES.

Atividade gastroprotetora e cicatrizante do extrato etanólico das cascas de Cnidoscolus quercifolius Pohl em modelo de lesões gástricas. SOUSA, A.J.C. Pós-Graduação em Farmacologia. Tese de doutorado, NPPM/CCS/UFPI (2025).

As úlceras pépticas são lesões na mucosa gástrica e duodenal geradas por um desequilíbrio entre os fatores protetores (secreção de muco gastroduodenal, produção de bicarbonato, fluxo sanguíneo adequado) e lesivos (excesso de pepsina ou ácido clorídrico). A causa da doença podem envolver múltiplos fatores, desde elementos ambientais, como álcool e nicotina, até fatores genéticos. Alguns medicamentos são usados na terapêutica das úlceras pépticas, porém estão associados a efeitos adversos que inclui hipersensibilidade, deficiência de vitamina B12 e ferro. Vários estudos estão sendo desenvolvidos para o tratamento das ulceras de forma mais eficaz e com menos efeitos adversos. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade gastroproprotetora e cicatrizante do extrato etanólico das cascas de Cnidoscolus quercifolius Pohl (Cqc-EtOH) em modelo de lesões gástricas em roedores (CEEA/UFPI nº CEUA: 724/22) e SisGen (Cadastro nº A65F584). Inicialmente, a atividade gastroprotetora do Cqc-EtOH foi avaliada em modelos de lesões gástricas induzidas por etanol absoluto em Camundongos swiss, no qual os animais foram pré-tratados oralmente Cqc-EtOH (25; 50 e 100 mg/kg) e Carbenoxolona (100 mg/kg). Após 1h o etanol absoluto foi administrado (0,2 ml/animal). Em seguida, 30 min após a administração do etanol absoluto, os animais foram eutanasiados, os estômagos foram abertos pela grande curvatura, e o percentual da face glandular gástrica lesionada foi determinado através de planimetria computadorizada (ImageJ®). Os estômagos dos animais tratados com veículo, Cqc-EtOH (100 mg/kg) e Carbenoxolona (100 mg/kg), de tal modelo descrito, foram submetidos a teste antioxidante de GSH para avaliação de possível mecanismo de ação. No modelo de lesões gástricas induzidas por Ibuprofeno em Ratos wistar, os animais foram pré-tratados por via oral com veículo, Cqc-EtOH (50 mg/kg) e Misoprostol (50 µg/kg). Após 60 minutos foi administrado o Ibuprofeno (400 mg/kg, v. o.), em seguida, 6 horas após, os animais foram eutanasiados, os estômagos foram retirados, abertos e a área com lesões gástricas foi medida por planimetria através do software ImageJ®. Para o modelo de lesões gástricas induzidas por Isquemia e Reperfusão foram usados ratos wistar. Os animais foram pré-tratados oralmente com Cqc-EtOH (12,5, 25 e 50 mg/kg) e N-acetilcisteína (200 mg/kg). Depois de anestesiados, foram submetidos a 30 min de Isquemia, seguido por 1 h de Reperfusão. Em seguida, os ratos foram eutanasiados, o percentual da área ulcerada das lesões gástricas foi determinado através de planimetria usando o software ImageJ®. Na avaliação da atividade cicatrizante, os animais (ratos wistar de 250-300g) foram divididos em grupos e anestesiados para a realização do processo cirúrgico. A indução de úlcera gástrica foi feita usando o ácido acético (80%, 70 μL) como agente indutor. Após 24 h da indução, os mesmos foram tratados oralmente por 7 dias seguidos com Cqc-EtOH (25, 50 e 100 mg/kg) e Cimetidina (200 mg/kg). O peso corporal dos animais foram avaliado durante os 7 dias de tratamento. No 8º dia os animais foram anestesiados para coleta de sangue. As amostras sanguíneas coletadas foram submetidas a testes bioquímicas. Após a coleta de sangue, os animais foram eutanasiados, os estômagos retirados e abertos, e as lesões gástricas foram medidas com o auxílio de um paquímetro. A amostras dos estômagos foram submetidos a testes histológicos. Além disso, foi feito a retirada dos órgãos vitais para pesagem. Com relação aos testes in sílico, os componentes identificados nos extrato etanólico de Cnidoscolus quercifolius pohl (Lupeol-3β-O-cinamato e Lupeol-3β-O-dihidrocinamato) foram submetidos a docking molecular com o receptor de histamina H₂ (H₂R). A estrutura do alvo proteico foi obtida da base de dados Protein Data Bank (PDB), onde a estrutura do H₂R foi extraída do PDB: 7UL3. Como resultado, o Cqc-EtOH reduziu significamente (*p<0,05) à área da lesão em 46,52%; 42.2%; 67% para as doses (25*; 50* e 100* mg/kg), nos modelos de etanol absoluto quando comparados com o veículo. A dose de 100 mg/kg de Cqc-EtOH teve aumento de GSH de forma promissora. Nas lesões gástricas induzidas por Ibuprofeno, Cqc-EtOH (50 mg/kg) reduziu a úlcera em 63,01%, enquanto o Misoprostol (50 ug/kg) em 79,36%*. No modelo de lesões gástricas induzidas por Isquemia e Reperfusão, o Cqc-EtOH (12,5, 25 e 50 mg/kg) reduziu a área da lesão em 81.1%*; 85.6%*; 89.2%*, respectivamente, e o N-acetilcisteína reduziu a lesão gástrica em 75,04% *, quando comparados com o veículo. Com relação à cicatrização o Cqc-EtOH (25, 50 e 100 mg/kg) reduziu a área da lesão em 75,45%*; 93,48%* e 71,42%*, respectivamente. A Cimetidina reduziu as lesões em 86,19% *. Tais resultados corroboram com o observado na histologia dos estômagos respectivos. No docking molecular, os componentes do extrato etanólico de Cnidoscolus quercifolius Pohl, Lupeol-3β-O-cinamato e Lupeol-3β-O-dihidrocinamato, demostrou uma interação molecular com o receptor H₂ de histamina (H2R) de forma alostérica, bem como sua respectiva afinidade (kcl/mol). Os resultados deste estudo demostrou que o Cqc-EtOH possui um potencial efeito gastroprotetor como possível mecanismo de ação através da atividade antioxidade GSH. Possui efeito cicatrizante demonstrado pela diminuição da lesão gástrica e avaliação histológica com seus respectivos parâmetros (erosão epitelial, edema submucoso, hemorragia, células inflamatórias). No seu estudo in sílico, através do docking molecular, demonstra um possível mecanismo de ação com a sua ligação ao sítio alostérico do receptor H₂.

Os tumores do tipo melanoma têm sido foco constante de estudos para investigação de novas abordagens e alvos terapêuticos, devido ao mau prognóstico associado à metástase e desenvolvimento de resistência à quimioterapia. Neste contexto, destacam-se os receptores VLA-4 e VEGFR, os quais compartilham efetores intracelulares e participam diretamente da disseminação metastática. Dessa forma, este estudo avaliou o efeito do bloqueio do VEGFR sobre a metástase mediada pela integrina VLA-4 em células de melanoma murino B16F10. Estas foram cultivadas em meio RPMI-1640 + FBS 10% e avaliadas inicialmente quanto ao efeito do bloqueio de VEGFR, com sorafenibe, sobre a viabilidade (5 x 10³ células / poço). Pelos achados, os valores de CI₅₀ do bloqueador de VEGFR foram 4,60 µg/mL [4,11 – 5,18] e 2,96 µg/mL [2,67 – 3,29] para, respectivamente, 24h e 72h. A análise da participação de VLA-4 no efeito do bloqueio de VEGFR sobre a viabilidade de células B16F10 foi feita pela incubação destas células, por 48h, com o RNA silenciador [100 nM], para o knockdown de VLA-4, seguido do tratamento, por 24h, com 1/8 – 8x do valor de CI₅₀ do sorafenibe [4,60 µg/mL]. Segundo os resultados, houve um deslocamento da curva concentração-resposta para células B16F10 VLA-4 kd à esquerda da curva para células B16F10. Concernente aos testes funcionais, as células B16F10 e B16F10 VLA-4 kd foram tratadas com sorafenibe [3 µg/mL] ou tripsina [10 mg/mL], como controle positivo, e dissociadas com PBS[1x] + EDTA [0,53 mM], para o plaqueamento de células viáveis após contagem pelo método de exclusão de azul de tripan [0,4%]. Pelos resultados obtidos, houve uma diminuição (p < 0,05) da inibição do sorafenibe sobre a adesão de células B16F10 (2,5 x 10⁴ células / poço) silenciadas para VLA-4, em substrato de fibroblastos L929. De maneira oposta, ocorreu uma potencialização (p < 0,05) da ação inibitória do sorafenibe sobre a adesão de células B16F10 em monocamada de fibroblastos L929 face ao silenciamento de VLA-4, o que não foi observado na adesão destas células em monocamada de células endoteliais SVEC4-10. Na migração de células B16F10 por arranhadura (5 x 104 células / poço) e quimiotaxia (2 x 10⁵ células / poço), apesar do aumento do efeito do sorafenibe (p < 0,05) frente ao knockdown de VLA-4, este continuou similar ao observado para as células B16F10 VLA-4 kd não tratadas. Na transmigração das células B16F10 (5 x 10⁴ células / poço), através da monocamada endotelial, o efeito do bloqueio de VEGFR pareceu independente de VLA-4. Todavia, a redução dos níveis de VLA-4 atenuou a ação do sorafenibe sobre a invasão de células B16F10 (1 x 10⁵ células / poço) em substrato de gelatina [0,2%] e, de forma contrária, potencializou (p < 0,05) a inibição da clonogenicidade de células B16F10 (1 x 10² células / poço) decorrente do bloqueio de VEGFR. Por fim, a redução induzida pelo bloqueio de VEGFR sobre a ativação de AKT e ERK1/2 em células B16F10 foi atenuada (p < 0,05) pelo silenciamento de VLA-4. Em suma, os receptores VEGFR e VLA-4 mostraram-se diretamente envolvidos nas etapas da cascata metastática avaliadas in vitro com células B16F10, porém com um nível diferencial de interação, onde nos ensaios realizados com ligantes canônicos de integrina, houve uma perda do efeito do sorafenibe, enquanto que naqueles essencialmente proliferativos foi possível demonstrar a interação sinérgica de ambos os receptores.

A sulcatona é encontrada em frutas cítricas e no óleo de citronela e possui efeitos biológicos sobre o sistema cardiovascular. O presente estudo, teve como objetivo verificar o efeito da sulcatona sobre o tônus vascular, hemostasia e ação antioxidante. Todos os protocolos experimentais foram aprovados pelo CEUA 822/2024. Buscando o refinamento deste estudo, realizou-se a avaliação in sílico das propriedades biológicas da sulcatona através da ferramenta computacional ADMET-IA e das propriedades farmacológicas por meio do docking molecular (software AutoDock v1.5.7). A ação da sulcatona sobre a musculatura vascular lisa, foi analisada pelo protocolo de reatividade vascular em anéis de aorta de ratos SHR pré-contraídos com Fenilefrina 10^-6 M e foram adicionadas sob a fase tônica dessa contração as concentrações da sulcatona (10^-9 - 10^-3 M). Foram também avaliados a ação da sulcatona na morfometria dos anéis aórticos utilizando o microscópio Olympus nas objetivas de (4×, 10× e 40×). A espessura e o diâmetro da aorta foi medida com o programa ImageJ (National Institute of Health). No estudo sobre a hemostasia primaria, a agregação plaquetária, foi induzida por ADP (20 µM). O calmidazolium (inibidor da calmodulina) foi utilizado para a investigação da participação da calmodulina na ação antiagregante da sulcatona. Na investigação da hemostasia secundária foram avaliados o TP e TTPA dos animais tratados com sulcatona por via oral (v.o) durante 7 dias.  Os resultados demonstram que a sulcatona tem uma absorção intestinal alta, volume de distribuição acima de 50%, não inibe as isoenzimas do citocromo-P450, apresentou um clearece moderado, e sem risco de toxicidade. Além, disso, a sulcatona interage com aminoácidos do sítio ativo das proteínas alvo: calmodulina-CAM, α1R, COX-1, CavL, Fator Xa, P2Y12 e Receptor da vitamina K. Na reatividade vascular a sulcatona promoveu vasorrelaxamento na presença (CE₅₀ = 3,8 ± 0,3 x 10^-5 M) e na ausência do endotélio vascular (CE₅₀ = 3,9 ± 0,4 x 10^-5) sem diferença significativa entre as preparações. Em relação ao diâmetro e espessura da parede dos anéis aórticos, a sulcatona foi capaz de aumentar o diâmetro (686 ± 31,97 µm) e diminuir a espessura da parede do vaso (151,643 ± 6,43 µm). Na agregação plaquetária, induzida por ADP (20 µM) (43,75 ± 1,79), e a sulcatona nas concentrações de (10^-9 a 10^-7 M) apresenta uma ação antiagregante (1,5 ± 0,64; 1,25 ± 0,47; 2,5 ± 0,5%, respectivamente). Esse efeito pode estar associado ao bloqueio da calmodulina, tendo em vista que o calmidazolium apresenta um efeito antiagregante de (10,5 ± 0,86%) e a sulcatona potencializou seu efeito (0,75 ± 0,2; 0,75 ± 0,2; e 0,5 ± 0,25 %). O tratamento com captopril na dose de 25mg/kg e sulcatona nas doses de 50mg/kg e 75mg/kg reduziu os níveis de nitrito e na dose de 100 mg/kg aumentou os níveis de glutationa reduzida (GSH), demonstrando efeito antioxidante. Na investigação da hemostasia secundária foi observado que os ratos SHR apresentam um TP e TTPA aumentado (25,44 ± 1,47s e 21,28 ± 0,71s) quando comparado esses mesmos parâmetros em ratos Wistar (21,91 ± 0,87s e 25,44 ± 1,47s). O tratamento com sulcatona durante 7 dias não apresenta atividade anticoagulante nas três doses testadas por via oral (v.o). Concluímos que a sulcatona apresenta um efeito vasorrelaxante e antiagregante plaquetário, por um mecanismo semelhante tanto no vaso quanto nas plaquetas. Além disso, apresentou um efeito antioxidade sem risco de sangramentos tendo em vista que não compromete as vias da coagulação.

A dor neuropática e cardiotoxicidade, são importantes efeitos adversos da maioria dos agentes antitumorais, incluindo a oxaliplatina (OXA) e 5-Flouroracil (5-FU). Atualmente o tratamento para essas condições são baseados em analgésicos e β-bloqueadores, respectivamente, porém possuem eficácia limitada e não previnem dos efeitos tóxicos associados a quimioterapia. Para isso, o tratamento à base de substâncias derivadas de produtos naturais tem sido investigado para mitigar os efeitos adversos do tratamento do câncer. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado que a fração proteolítica P1G10, obtida do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, apresenta atividade antitumoral em modelos murinos de melanoma, mama e cólon, além de ação anti-inflamatória em modelo murino de colite induzida por ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBS). Nesse contexto, este trabalho tem como objetivo avaliar o efeito da P1G10, livre ou associada à beta-ciclodextrina (βCD@P1G10), em modelos de dor neuropática e cardiotoxicidade induzidas por quimioterápicos. Após padronização, o modelo de dor neuropática foi induzido em camundongos Balb/c com oxaliplatina 6 mg/kg via intraperitoneal (i. p.) por 4 dias consecutivos.  A partir do 9º dia, foram tratados diariamente por via oral (v. o.) com P1G10 ou βCD@P1G10 (0,1; 1,0; 10,0 mg/Kg) por 11 dias. O limiar nociceptivo mecânico (LNM) foi mensurado pelo teste de von Frey em dias alternados, a partir do 9º dia. Para investigação do mecanismo de ação da βCD@P1G10, foi avaliada a participação das vias L-arginina/óxido nítrico e purinérgica, utilizando seus respectivos agonistas e antagonistas (L-arginina e L-NOARG, ATP e BBG, respectivamente). Ademais, após padronização, a cardiotoxicidade foi induzida em camundongos Balb/c com 5-fluoruracila (5-FU) 30 mg/Kg, i. p, por 7 dias. O tratamento com P1G10 ou βCD@P1G10 (0.1, 1.0, 10.0 mg/Kg, v. o.) foi consecutivo à indução da cardiotoxicidade. No 8º dia, foi realizado o eletrocardiograma (ECG) para avaliar a função cardíaca.  Além disso, foram avaliados no coração e/ou fígado os níveis de glutationa reduzida (GSH), mieloperoxidase (MPO), N-acetil-β-D-glicosaminidase (NAG) e creatina quinase MB (CK-MB). O tratamento oral com P1G10 livre ou βCD@P1G10 apresentou efeito antinociceptivo nas doses de 0.1 mg/KG (P1G10) e 0.1, 1.0 e 10.0 mg/Kg (βCD@P1G10). O efeito antinociceptivo da βCD@P1G10 foi revertido pelo pré-tratamento com L-arginina (600 mg/Kg, i.p), ao passo que o pré-tratamento com βCD@P1G10 (0.1 mg/Kg, v.o.) reverteu a hipernocicepção induzida por ATP (100 nmol, intraplantar). Adicionalmente, o tratamento oral com P1G10 livre ou βCD@P1G10 previne a toxicidade cardíaca induzida por 5-FU, evidenciado pela melhora dos parâmetros do ECG, redução do estresse oxidativo e inflamação. Em conclusão, P1G10 e βCD@P1G10 possuem efeito antinociceptivo e cardioprotetor sobre os efeitos tóxicos causados pela oxaliplatina e 5-FU, e a associação com beta-ciclodextrina potencializa a eficácia da fração proteolítica.

RESUMO

A asma é uma doença inflamatória crônica que afeta milhares de pessoas. Os tratamentos disponíveis buscam reduzir a inflamação e a hiperreatividade das vias aéreas, mas são frequentemente associados a efeitos adversos, limitando sua adesão a longo prazo. A espécie Combretum leprosum Mart., pertence à família Combretaceae, é conhecida popularmente como “mofumbo” e é utilizada na medicina popular para o tratamento de várias doenças, como a asma. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar a toxicidade aguda do extrato etanólico obtido das cascas do caule de C. leprosum (Cl-EtOH) em larvas de Zophobas morio e seus efeitos em um modelo de asma alérgica induzida por ovalbumina (OVA) em ratos. Todos os protocolos foram aprovados pelo CEUA/UFPI (Registro 783/2023). Na avaliação da toxicidade aguda em larvas de Z. morio, o Cl-EtOH demonstrou boa segurança dentro da faixa de doses testadas (3, 30, 300 e 3.000 mg/kg), com DL₅₀ estimada em 7.295 mg/kg. Além disso, as diferentes doses do Cl-EtOH não induziram melanização significativa nas larvas quando comparadas às do grupo salina, reforçando sua segurança. A atividade espasmolítica foi avaliada em traqueia de ratos não asmáticos e em ratos submetidos a um modelo de asma alérgica induzida por OVA. O Cl-EtOH exibiu efeito espasmolítico in vitro, de forma dependente de concentração, em traqueias de ratos não asmáticos previamente contraídas com carbacol (CCh) 10^-6 M ou KCl 60 mM, demonstrando equipotência relaxante em ambos os estímulos contráteis. Na presença de CsCl 5 mM, a curva de relaxamento induzida pelo Cl-EtOH foi deslocada para a direita, com redução da potência farmacológica e do efeito máximo (E_max). O Cl-EtOH também relaxou as traqueias de ratos asmáticos previamente contraídas com CCh 10^-6 M, com redução da potência farmacológica e E_max em comparação aos animais não asmáticos. Para avaliar o efeito do tratamento com Cl-EtOH em ratos asmáticos, os animais foram divididos em grupos: não asmático (GNA), asmático (GA), tratados com dexametasona 1mg/kg/dia por via oral (v.o.) (GA/DEXA), ou com Cl-EtOH nas doses de 50 (GA/Cl-EtOH 50), 100 (GA/Cl-EtOH 100) ou 150 mg/kg/dia, v.o. (GA/Cl-EtOH 150), durante 7 dias. Os animais do GA apresentaram maior reatividade traqueal quando comparados ao GNA, sendo essa resposta atenuada pela dexametasona e pelas diferentes doses do Cl-EtOH. Observou-se perda de peso apenas nos animais no tratamento do GA/DEXA. Não foi constatada diferença nos níveis de transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) em relação ao GNA, na transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) observou-se aumento significativo nos animais GA/DEXA, indicando possível sobrecarga hepática. No GA, foi constatado aumento da contagem total e diferencial de leucócitos em relação ao GNA. O tratamento com dexametasona ou Cl-EtOH (100 e 150 mg/kg) reduziu significativamente a contagem total de leucócitos, assim como linfócitos e neutrófilos na contagem diferencial. Em todas as doses testadas, houve redução de eosinófilos, evidenciando a capacidade anti-inflamatória do Cl-EtOH. O tratamento com dexametasona ou Cl-EtOH nas diferentes doses reduziu as concentrações de nitrito e malondialdeído (MDA), e restaurou as concentrações de glutationa reduzida (GSH) na dose de 150 mg/kg, demonstrando efeito antioxidante. No GA, foram observadas alterações morfológicas no tecido pulmonar (aumento da camada de músculo liso, espessamento da camada epitelial e espessamento da parede alveolar). O tratamento com dexametasona ou Cl-EtOH na dose de 150 mg/kg preveniu essas alterações. Dessa forma, o Cl-EtOH demonstrou efeito espasmolítico em traqueia de ratos asmáticos e não asmáticos, provavelmente pela ativação de canais de K⁺. O tratamento com Cl-EtOH reduziu a reatividade traqueal, apresentou efeitos anti-inflamatório e antioxidante e preveniu o remodelamento pulmonar.