14 de Setembro de 2026 às 16:27
Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia mais comum e a segunda principal causa de mortes por câncer no mundo. Caracterizado pela progressão de células epiteliais hiperplásicas para adenomas e, posteriormente, adenocarcinomas, é frequentemente associado a metástases hepáticas e pulmonares que dificultam o manejo clínico. Os tratamentos convencionais, como a quimioterapia e a radioterapia, continuam limitados pela toxicidade sistêmica e pela resistência tumoral, reforçando a necessidade de agentes terapêuticos mais seletivos e eficazes. Nesse contexto, compostos naturais como as quinonas, têm despertado grande interesse devido às suas propriedades antitumorais associadas à modulação redox, ao aumento do estresse oxidativo e à capacidade de interferir em múltiplos processos celulares essenciais. Neste estudo, investigou-se o potencial antitumoral da Cordiaquinona B, uma naftoquinona isolada de Varronia dardani (Taroda), utilizando modelos celulares bidimensionais (2D) tridimensionais (3D) e animais, elucidando os mecanismos moleculares envolvidos em sua atividade. Ensaios de citotoxicidade em diferentes linhagens tumorais permitiram identificar a linhagem de adenocarcinoma colorretal humano (HCT-116) como a mais sensível ao tratamento, direcionando os estudos subsequentes. Ensaios de hemólise, avaliações morfológicas, análises por citometria de fluxo, ensaios de ciclo celular e quantificação de proteínas relacionadas à morte celular e ao estresse oxidativo foram realizados, juntamente com técnicas de microscopia de fluorescência e western blotting. A mimetização do microambiente tumoral foi avaliada em modelos 3D de esferoides HCT-116, e a eficácia in vivo foi examinada em camundongos imunodeficientes CB17-SCID inoculados com células HCT-116. Além disso, análises hematológicas e histológicas dos órgãos permitiram avaliar o potencial tóxico e sistêmico da molécula. Os resultados demonstraram que a Cordiaquinona B induz apoptose dependente de estresse oxidativo mitocondrial, elevando significativamente os níveis de superóxido mitocondrial. O pré-tratamento com o antioxidante N-acetilcisteína (NAC) preveniu totalmente o acúmulo de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (mEROS), a citotoxicidade e a apoptose, confirmando a mediação redox desses efeitos. Ensaios de hemólise evidenciaram ausência de lise em eritrócitos humanos, sugerindo baixa toxicidade em células saudáveis. Observou-se redução aproximada de 30% da área dos esferoides, enquanto, no modelo in vivo, a administração de 3 mg/kg/dia promoveu inibição de 42,6% do crescimento tumoral sem causar alterações hematológicas ou danos significativos a órgãos, indicando perfil de segurança favorável. A Cordiaquinona B também provocou desestruturação do citoesqueleto, fragmentação do DNA e colapso global do ciclo celular, evidenciado pelo aumento da fração SubG0/G1 e redução das fases G0/G1 e G2/M. As análises por western blotting revelaram diminuição dependente de EROS dos níveis de Ciclina E1 e B1, CDT1, Geminina e p-Histona H3. Adicionalmente, o composto diminuiu significativamente a expressão de c-Myc e HIF-1α, indicando que a modulação redox desses fatores está associada à perda da capacidade proliferativa e adaptativa das células tumorais. Observou-se, ainda, redução dos níveis de p-CDC2 e Topoisomerase IIα de forma independente de EROS. Em conjunto, os achados reforçam que a Cordiaquinona B apresenta potencial antitumoral no CCR, combinando eficácia citotóxica, atuação em múltiplos níveis celulares e baixa toxicidade sistêmica. Este estudo destaca sua relevância como um candidato promissor para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer colorretal, contribuindo para avanços no tratamento desta malignidade e para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes.
